随著高达100米的通天浮屠落成，武则天 (刘嘉玲饰) 登基之日亦将近。

但接二连三骇人的自焚案相继发生，死者全为武后的亲信。一切究竟是逆天而行的天谴，或是有人暗中在挑战她的权威！武则天听从国师的指引，命令上官静儿(李冰冰饰)将通天神探狄仁杰(刘德华饰)召回，并命为钦差，联同上官静儿、裴东来(邓超饰)查案。

期间，狄仁杰与生死之交沙陀(梁家辉饰)发现一种名为「赤焰金龟」的灵虫与自焚案有著莫大的关係，建议狄仁杰深入异地「鬼市」查探索。他不但发现案件疑点重重，更遭到连番追杀，只因太多人不愿他查明真相。

自焚案受害者越来越多，登基大典迫在眉睫。未查出真兇是谁，所有证据都直指与武后有关。

究竟这个女皇帝背后藏有多少个不可告人的秘密？而被委派协助的上官静儿及婓东来究竟是敌？或是友？通天干探狄仁杰誓言以性命解开千古奇案！